Büyük Kırmızı Köpek Clifford, doğum gününde hediye olarak aldığı küçük kırmızı bir köpek ile keyif dolu maceralara atılan küçük bir kızın hikayesini merkezine alıyor. Bir ortaokul öğrencisi olan Emily Elizabeth, her yaşıtı gibi okula gidip ailesiyle vakit geçirdiği sıradan bir hayata sahiptir. Ancak Emily’nin sıradaki yaş gününde alacağı hediye, onun hayatını hiç beklenmedik bir şekilde değiştirecektir. Bir hayvan kurtarıcısı, Emily’e doğan yavrular arasında en küçük köpek olan Clifford’u hediye eder. Bir süre sonra küçük zannedilen Clifford, onlarca metrelerce büyüklükte devasa bir hal alır. Clifford, Emily ve Emily’nin neşeli amcası Casey annesi iş için dışarı çıkmışken New York’a kadar uzanan sürükleyici bir maceraya atılacaklardır.
