1947 yılında geçen Mr. Holmes, artık yaşı ilerleyen ve emekli olan Sherlock Holmes’ü merkezine alıyor. Uzun zamandır dedektifliğe ara vermiş ve kendisi gibi bir dedektif olarak yetiştirdiği kahyasının oğluyla birlikte Sussex’deki evinde yaşayan Sherlock, kısa süre sonra kendisini yeniden bir soruşturmanın içerisinde bulacaktır. Çünkü Sherlock, bir gün neredeyse 50 yıldır çözülmeyen ve aklının köşesinde duran bir dava olduğunu hatırlar. Eskiden gizli bir ilişki yürüttüğü gizemli ve çekici bir kadının da dahil olduğu bu soruşturmaya girişen Sherlock, bu süre içerisinde geçmişini anımsayacaktır.
