Nathan Drake ve espirili arkadaşı Victor Sully Sullivan, bütün dünyayı kapsayan bir lanetin var olduğunu fark ederler. Zeki ikili, bunu durdurmaya karar verir. Drake ve Sully, bu lanetin önünü kesebilmek için değerli bir hazineyi bulmaları gerektiğini anlar. Bu noktadan sonra zeki ikili, hazineyi bulabilmek için yollara düşer. Söz konusu hazine oldukça değerlidir ve uzun zamandır kimse tarafından bulunamamıştır. Nathan ve Sully bu hazineyi ararken, aynı zamanda farklı sarsıcı gerçeklerle de karşılaşır. Değerli bir hazineyi bulup dünyayı kurtarmak için çıkılan bu destansı ve tehlikelerle dolu yolculuk, Nathan Drake’in uzun zamandır kayıp olan kardeşine dair ipuçlarını ikilinin önüne sererek esrarengiz olaylar silsilesini başlatır.
